Um potencial fármaco para a fibrose cística

Um potencial fármaco para a fibrose cística

16/09/2013 - 13:03

Investigadores do laboratório Europeu de Biologia Molecular (EMBL) em Heidelberg, da Universidade de Regensburg, ambos na Alemanha, e da Universidade de Lisboa, em Portugal, descobriram um potencial alvo de fármacos promissores para o tratamento da fibrose cística, noticia a World Pharma News. O trabalho, publicado na Cell, revelou também um grande conjunto de genes que não estavam anteriormente ligados à doença, demonstrando como uma nova técnica de triagem pode ajudar a identificar novos alvos de fármacos.
A fibrose cística é uma doença hereditária causada por mutações em um único gene chamado de CFTR. Essas mutações causam problemas em vários órgãos, nomeadamente fazendo o revestimento dos pulmões que segregam muco anormalmente espesso. Isto leva a infecções recorrentes fatais dos pulmão, que torna a respiração cada vez mais difícil para os doentes. Estima-se que a doença afecta 1 em cada 2500-6000 recém-nascidos na Europa.

Os doentes com fibrose cística, tornam-se incapazes de desempenhar as suas funções normais. A CFTR perde a capacidade de controlar uma proteína chamada de canal de sódio epitelial (ENaC). O único fármaco disponível que neutraliza directamente uma mutação da fibrose cística só funciona em três por cento dos doentes que carregam uma mutação específica fora das quase 2000 mutações de CFTR que os cientistas descobriram até agora.
Uma maneira mais eficiente de combater a fibrose cística era descobrir uma terapêutica que agisse sobre ENaC, em vez de tentar corrigir as várias mutações do CFTR. Mas infelizmente, os fármacos que inibem a ENaC, são desenvolvidos principalmente para tratar a hipertensão e não a fibrose cística, onde seus efeitos não duram muito tempo. Então os cientistas da EMBL, da Universidade de Regensburg e da Universidade de Lisboa procuraram alternativas.

"O nosso objectivo era de imitar um tratamento medicamentoso," afirma Rainer Pepperkok, cuja equipa do EMBL desenvolveu a técnica, "seria derrubar um gene e ver se a ENaC tornou-se inibido".

Com uma lista de cerca de 7000 genes, os cientistas sistematicamente silenciaram cada um, usando uma combinação de genética e microscopia automatizada e analisaram como isso afectou a ENaC. Encontraram mais de 700 genes que, quando inibidos, derrubavam a actividade da ENaC, incluindo um número de genes que ninguém sabia que estavam envolvidos no processo. Entre as descobertas foi um gene chamado DGKi. Quando eles testaram químicos que inibem a DGKi em células pulmonares de doentes de fibrose cística, descobriram que parece ser um promissor fármaco alvo.

"A inibição da DGKi parece reverter os efeitos da fibrose cística, mas não bloqueia ENaC completamente," diz Margarida Amaral da Universidade de Lisboa, "na verdade, a DGKi inibição reduz a actividade de ENaC o suficiente para as células voltarem ao normal, mas não ao ponto de causarem outros problemas, como edema pulmonar."

Estes resultados levantaram o interesse da indústria farmacêutica e levou os investigadores a patentearem a DGKi como um alvo de fármaco. Estão ansiosos para explorarem mais longe, à procura de moléculas que inibem fortemente DGKi sem causar efeitos colaterais.

"Os nossos resultados são encorajadores, mas ainda é muito cedo", afirma Karl Kunzelmann da Universidade de Regensburg. "Temos a DGKi nas células porque é necessário, mas precisamos de ter a certeza de que estes fármacos não vão causar problemas no resto do corpo."

A busca por genes que regulam a ENaC foi realizada como parte do projecto financiado pela UE TargetScreen2.

Fonte: http://www.rcmpharma.com/actualidade/id/16-09-13/um-potencial-farmaco-para-fibrose-cistica